曾思思吴乐 高晓沛 汪芳俊川北医学院附属医院麻醉科，南充 637000国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(5):509-513.DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210713‑00548 基金项目 四川省卫生和计划生育委员会科研课题（17PJ125）REVIEW ARTICLES【综述】目标导向液体治疗（goal directed fluid therapy, GDFT）是指根据患者年龄、体重、疾病特点和血循环容量状态等指标，进行个体化补液的围手术期容量管理方法。常规的液体治疗常导致凝血功能障碍、组织水肿、电解质紊乱以及代谢性酸中毒等并发症，进而影响患者预后并加重经济负担 。其中围手术期凝血功能的影响因素众多，如围手术期液体治疗导致的有效循环血容量不足或过负荷、术中出血、患者基础疾病、手术特点以及术中低体温等 。随着对GDFT的不断深入研究发现，GDFT能够使围手术期患者凝血功能有所改善，但其相关机制仍不明确。本文就近年来常规液体治疗与GDFT对凝血功能的影响及其可能机制进行综述，以了解围手术期液体治疗对凝血功能的影响，并为围手术期液体管理提供参考，旨在为患者良好的术后转归提供保障。1 GDFT概述1.1 GDFT监测指标与监测方法GDFT的实施依赖安全、可靠的监测指标与监测方法。GDFT常用的监测指标有：① 每搏量变异度（stroke volume variation, SVV）；② 脉压变异度（pulse pressure variation, PPV）；③ 脉搏灌注指数变异度（pleth variability index, PVI）；④ 混合静脉血氧饱和度和中心静脉血氧饱和度（oxygen saturation in mixed venous blood/central venous oxygen saturation, SVO2/ScVO2）；⑤ 乳酸等。目前常用的监测方法主要有：① Swan‑Ganz法；② 脉搏指示连续心排血量法；③ 动脉脉搏波形连续心排血量监测法；④ 经食管多普勒超声法；⑤ 多普勒无创血流动力学监测仪监测法；⑥ 脉搏灌注变异指数法等。通过以上无创或微创的GDFT监测方法，结合手术特点以及患者年龄、身高、体重和体表面积等计算量化各项GDFT监测指标，调节围手术期液体输注量及输注速率，达到优化血流动力学变量的作用 。1.2 GDFT适应证GDFT常用于胃肠道、胰腺、肝、骨科及颅脑等高危手术的液体治疗，其中SVV、PPV以及PVI是临床最常用的GDFT监测指标。胃肠道手术患者多高龄且伴有基础疾病，因此手术麻醉风险较高，研究表明，以SVV引导的GDFT可减少腹部手术患者胃肠道并发症，降低高危手术患者伤口感染概率，以PPV为监测指标的GDFT则可以减少患者术后并发症、机械通气以及住院时间 。由于PPV为有创监测指标，故有研究者提出是否可以用无创的PVI代替有创的PPV作为GDFT的监测指标，在Coeckelenbergh等 的研究中发现，在中低风险腹部手术患者中分别以PVI<15%、PPV<13%为目标导向的GDFT在住院时间、术后并发症以及血流动力学等方面差异无统计学意义，因此在中低风险腹部手术中采用无创PVI替代有创PPV作为GDFT监测指标是可行的。重症急性胰腺炎早期大量输注液体会增加病死率和并发症，因此维持体液和电解质平衡至关重要。以每搏输出量<10%为目标导向的GDFT可以有效优化重症急性胰腺炎患者的组织灌注与容量负荷之间的平衡，减轻炎症反应，降低手术患者的病死率并改善患者预后 。肝是人体内具有双重血液供应的器官，血容量大，因此维持血液循环稳定对肝切除术或肝移植术至关重要。腹腔镜肝切除术中，在肝切除、液体复苏阶段分别采用高SVV（13%~17%）、正常SVV（8%~12%）为目标导向的GDFT能有效降低术中出血风险，维持组织氧供与组织灌注之间的平衡，保护肝功能并加速患者康复 。研究表明，分别基于SVV 9%~14%和SVV≤13％为目标导向的GDFT在脊柱手术和幕上肿块切除术中可维持血流动力学的稳定、减少术中失血和输血、维持氧供平衡、缩短ICU停留时间和降低并发症发生率 。但以PPV指导的GDFT（PPV<13%）在幕上肿块切除术中更能准确反映液体输注量，改善脑组织灌注 。以上研究表明，GDFT主要适用于手术麻醉风险较高的围手术期液体治疗，且不同手术类型在GDFT监测指标的选择以及指标的量化上有所差异，临床医师应充分考虑患者个体情况与手术要求，选择合适的GDFT监测方法和具体目标，以减少误差和干扰，最大程度地改善患者预后，加速患者康复。2 常规液体治疗对凝血功能的影响 2.1 液体类型对凝血功能的影响及机制大量输注生理盐水可导致高氯性代谢性酸中毒，抑制凝血酶生成，显著抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ的激活以及因子Ⅹa和凝血酶原复合物的形成，下调凝血功能 。研究表明，羟乙基淀粉可通过降低Ⅷ/血管性血友病因子复合因子浓度、抑制血小板滚动和黏附受损、诱导血小板收缩和降解并减少血小板表面膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa表达，降低Ⅱb/Ⅲa与血管性血友病因子和纤维蛋白原的结合，导致血小板功能障碍，下调凝血功能 。此外，羟乙基淀粉还可降低FⅧ活性和血小板的磷脂酰丝氨酸表达，干扰磷脂酰丝氨酸结合至FⅪa、FⅧa和FⅤa，从而影响凝血酶的扩增和爆发阶段，干扰凝血酶生成，抑制凝血功能 。因此，溶液分子因其自身性质可导致凝血功能障碍，而不同类型的液体分子对凝血功能影响的机制也不同。2.2 容量过负荷对凝血功能的影响及机制2.2.1 血液稀释研究表明，当用晶体液对围手术期患者行中等容量（1 000 ml）输注时，可致患者明显高凝状态，这一现象是血液稀释后抗凝因子与活化的促凝因子失衡所致，其中血液稀释导致抗凝血酶Ⅲ降低是最重要的影响因素 。Mitrophanov等 研究发现，血液稀释还可通过稀释血栓调节蛋白浓度，显著降低抗凝系统蛋白C途径的激活，导致高凝状态。当血液高度稀释（0.9%氯化钠溶液稀释40%）时，血小板功能也会受到抑制，而轻中度的血液稀释对血小板功能没有明显影响 ，表明晶体液导致的血液稀释还可通过影响血小板功能下调凝血功能。但晶体液导致不同程度的血液稀释对血小板功能影响差异的原因尚不明确，有待进一步研究。2.2.2 多糖包被（endothelial glycocalyx, EG）的破坏EG是广泛存在于血管内皮和血流之间的网状层，主要由硫酸乙酰肝素（heparan sulfate, HS）、蛋白多聚糖以及其他相关膜蛋白组成。EG是血管屏障的主要组成部分，可阻止血浆、蛋白质等大分子物质进入组织间液，调节微血管与组织间隙液体流动，维持血管渗透性和微血管张力的动态平衡，防止微血管血栓形成并调节白细胞的黏附，影响血流动力学和凝血功能，因此EG的完整性对维持正常的凝血功能至关重要 。容量过负荷以及快速静脉推注液体可促进心房利钠肽、脑利钠肽的释放并产生剪切应力，激活内皮细胞（endothelial cells, EC）分泌基质金属蛋白酶降解EG，导致EG脱落，暴露EC，使血管内皮屏障通透性增高，液体渗入组织间液，引起血小板黏附、凝血酶产生和EC活化，导致凝血功能紊乱 。EG脱落导致其表面天然抗凝剂（如HS）丧失，抑制了组织因子途径、血栓调节蛋白/蛋白C途径和抗凝血酶/硫酸肝素途径，使凝血状态向促凝方向转变，由于HS链结合配体中有血小板衍生的生长因子和凝血抑制剂（如抗凝血酶‑Ⅲ、蛋白C系统和组织因子途径抑制剂），因此HS的释放又可引发自身肝素化，下调凝血功能 。此外，快速输注生理盐水可上调纤溶酶活性并导致EG脱落释放HS，EG中syndecan‑1可以抑制白细胞与EC相互作用，抑制血管生成、抗凝、减缓微血管和大血管病变发展 。血液循环中较高水平的syndecan‑1与血液低凝性独立相关，败血症或败血性休克患者的血浆syndecan‑1和HS水平与部分凝血活酶时间和血浆凝血酶原时间呈正相关，与血小板计数呈负相关 。表明EG中HS、syndecan‑1在EC表面表达有助于抗血栓形成，而快速及大量输注液体引起的EG组成成分脱落（HS、syndecan‑1）可以通过活化EC、促进血小板黏附以及自身肝素化等导致凝血功能紊乱。3 GDFT对凝血功能的影响及机制3.1 GDFT对凝血功能的影响GDFT的实施依赖血流动力学监测指标，没有直接研究表明一种血流动力学参数优于另一种血流动力学参数。但有研究表明，以SVV为指导的GDFT治疗比以CVP为指导的对照组在腹腔镜手术中更能降低肝血管张力和术中出血风险，具有更稳定的血流动力学 。以低SVV输液的GDFT方案能优化术中心指数，预防血清乳酸积累，而术中脑内乳酸的积累与脑血流动力学损害有关，因此采用低SVV输液的GDFT方案比接受高SVV或限制性液体方案对接受肿瘤学开颅手术的患者更有益 。此外，与常规液体组比较，在老年患者胃肠道手术（ASA分级Ⅱ、Ⅲ级）中应用GDFT也具有更稳定的血流动力学 。但Liu等 研究表明，在腹腔镜治疗结肠癌的患者中，与常规液体治疗相比，GDFT并不能减少患者术后出血以及血栓形成的发生。Jin等 也得到类似结论，GDFT在胃肠外科手术中的应用与传统的液体管理比较，并不能改善术后胃肠道出血。造成这一结果差异的原因可能是由于后两者研究对象大多为低中危（ASA分级Ⅰ、Ⅱ级）患者，而GDFT在高风险手术人群中的作用比在相对健康的人群中更为重要，适当的液体疗法对液体平衡明显改变的高危患者更有效，其改善凝血功能的作用更显著，因此GDFT更适用于中高危患者的围手术期液体治疗。3.2 GDFT改善凝血功能的机制3.2.1 减少术中出血在非心脏外科手术的患者中，与基于晶体液的GDFT方案相比，GDFT方案中的胶体液不能提供优于其的任何益处，因为手术期间输注的液体量比液体种类重要，GDFT通过优化其他组成成分，改善凝血功能，维持血流动力学稳定。随着GDFT在围手术期液体管理的广泛应用，有学者提出根据手术特点分阶段进行GDFT。Mei等 将肝切除术围手术期GDFT分为两个阶段进行：第一阶段为手术开始至肝横断面完成，以高SVV（13%~17%）为目标导向进行液体管理；第二阶段为肝横断面完成至手术结束，以正常SVV（8%~12%）为目标导向进行液体复苏。结果表明，在切肝期采用高SVV为目标导向的GDFT相较于以CVP（0~5 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa）为目标导向的常规液体治疗，能更有效降低下腔静脉、肝内静脉压力以及肝切除时肝血管张力，减少术中出血，维持循环稳定；当第二阶段采用正常SVV进行液体复苏（对照组采用CVP维持8~12 cmH2O为目标导向）时，则可以很好地维持组织氧供与器官灌注平衡。郝晓燕等 在肾移植手术中施行分阶段GDFT（新肾再灌注前SVV 10%~13%，新肾再灌注后SVV≤10%）相较于常规GDFT（SVV≤13%）在维持组织氧供和灌注方面更具优势，术后肾功能恢复更好。因此在危重症患者围手术期液体管理中，应根据患者病理生理变化与手术要求，在不同阶段采用实时化的GDFT目标值，最大程度地维持术中血液循环的稳定，改善围手术期凝血功能与患者预后。3.2.2 减少EG脱落快速及过量地静脉输注液体会损伤EG 。输液过量导致组织水肿与组织灌注障碍，使关闭的毛细血管床打开，随后毛细血管内富含的细胞因子被释放到全身循环（冬眠循环），加剧全身性炎症反应，使衬在血管内皮上的EG降解，由于EG完整性的丧失是EC激活的关键步骤，EG降解又促进全身炎症反应并增加血管通透性，最终导致凝血功能障碍 。而以SVV 9％~14％为目标的GDFT有利于减少围手术期高危腹部手术患者EG的降解，达到改善凝血功能的作用 。此外，在机体严重创伤后，由于组织灌注不足和血管损伤等引起的EG 脱落，可促发急性创伤性凝血病（acute traumatic coagulopathy, ATC）。有关EG脱落导致ATC的机制主要有两点：① 降低蛋白C浓度、升高血管内皮生长因子血清水平并促进Weibel‑Palade小体脱颗粒；② EG中HS成分的脱落可引发自身肝素化，最终导致ATC 。GDFT可以很好地维持围手术期患者组织灌注与容量负荷之间的平衡，有效避免组织灌注不足引起的EG脱落，改善患者术后结局 。4 小 结综上所述，常规的液体治疗主要通过干扰凝血酶生成、血液稀释和破坏EG结构等途径导致凝血功能障碍。相较于常规液体治疗，GDFT避免了组织灌注不足和容量过负荷导致的EG脱落，且分阶段GDFT优化了围手术期患者组织灌注与容量负荷之间的关系，降低了术中出血风险，使其具有更稳定的血流动力学，显著改善凝血功能。但目前有关GDFT对凝血功能以及对EG影响的研究有限，且GDFT改善凝血功能的机制尚未完全明确，应进一步研究探索。此外，GDFT监测指标的量化及监测方法的选择也有待进一步探究，从而为围手术期液体管理提供参考，更大程度地改善患者预后，减少术后并发症。
